Far Cry 3: Blood Dragon lấy bối cảnh thế giới phản địa đàng phiên bản năm 2007, nơi thế giới đang hứng chịu hậu quả của một cuộc chiến tranh hạt nhân. Ubisoft mô tả trò chơi là "tầm nhìn của VHS về tương lai thập niên 80" nơi mà người chơi buộc phải "cua gái, giết kẻ xấu và cứu thế giới."

Người chơi vào vai một siêu chiến binh cyber người Mỹ tên là Trung sĩ Rex "Power" Colt (Michael Biehn). Anh và một người lính cyber người Mỹ khác tên là T.T. "Spider" Brown (Phil LaMarr) đi đến một hòn đảo không tên để điều tra Đại tá Sloan (Danny Blanco Hall), một đặc vụ ưu tú đã biến mất tăm hơi. Khi đối mặt với Sloan, hắn ta mới tiết lộ sự phản bội của mình, giết chết Spider và hạ gục Rex.

Rex bị đánh thức bởi trợ lý người Canada của Sloan, Tiến sĩ Elizabeth Darling (Grey DeLisle), người, đã vỡ mộng với mục tiêu của mình, phản bội anh ta. Rex hợp tác với Tiến sĩ Darling để lật đổ kế hoạch của Sloan nhằm đưa thế giới trở lại trạng thái giống như thời tiền sử bằng tên lửa của mình, được trang bị máu của "những con rồng máu" đi lang thang trên đảo. Sau khi giải phóng các căn cứ, cứu các nhà khoa học và giết chết động vật, Rex chiến đấu với trợ lý của Sloan là Tiến sĩ Carlyle (Robin Atkin Downes), kẻ đã sử dụng máu của những con rồng máu để biến con người thành những sinh vật giống như zombie được gọi là "xác sống". Sau khi Rex giao chiến đấu với đám lính cyber và những con rồng máu của Tiến sĩ Carlyle, Tiến sĩ Carlyle lại bị giết bởi chính AI của mình, do bị ngược đãi và hành động để trả thù chủ cũ.

Rex bỗng dưng bước vào một chiều song song, giao chiến với những đạo quân xác sống của Đại tá Sloan. Sau khi đánh bại họ và "kiểm tra sức mạnh của mình", Rex có được Killstar, một khẩu súng laser gắn trên tay mang lại cho Rex sức mạnh cần thiết hòng đánh bại Sloan, với cái giá là sinh khí của chính anh ta. Sau khi dựng phim huấn luyện, Rex và Tiến sĩ Darling có quan hệ tình dục, đỉnh điểm là vụ bắt cóc Darling vào sáng hôm sau. Rex bèn thực hiện một cuộc tấn công vào căn cứ của Sloan với sự hỗ trợ của Killstar và trang bị mới mang tên Battle Armored Dragon Assault Strike System (B.A.D.A.S.S.).

Rex đối mặt với Sloan, kẻ đã lập trình Rex, ngăn Rex tấn công anh ta. Tuy nhiên, ký ức của Tiến sĩ Darling và Spider nhắc nhở Rex về con người của anh ta mặc dù bản chất cyber của anh ta. Với sức mạnh mới, Rex áp sát Sloan bằng bàn tay robot của mình và bắn Killstar, giết Sloan. Tiến sĩ Darling xuất hiện ngay sau đó, thông báo cho Rex về thành công của mình trong việc ngăn chặn kế hoạch của Sloan, sau đó tiến hành phá hủy căn cứ. Họ ôm nhau trong khi chứng kiến sự hủy diệt khu căn cứ cuối cùng, chỉ để Darling nhìn lại phía sau với đôi mắt màu tím và ánh mắt nham hiểm.